Notre groupe s’intéresse depuis plusieurs années aux protéoglycanes (PGs), macromolécules complexes caractérisées par la présence de chaînes de glycosaminoglycanes (GAG) liées de façon covalente à une protéine porteuse via une zone de liaison. Les PGs (héparine, héparane sulfate, chondroitines et dermatane sulfate, acide hyaluronique) jouent un rôle important dans de nombreux processus biologiques tels que la croissance et la prolifération cellulaires, le développement embryonnaire et la cascade de coagulation. Ils sont aussi impliqués dans la pathogénèse de plusieurs maladies, incluant l’arthrose, la maladie d’Alzheimer et le cancer.

Les voies de biosynthèse des PGs sont encore mal connues et de nombreuses interrogations demeurent à différents niveaux clés de la biosynthèse que sont l’initiation de l’amorce tétrasaccharidique, l’orientation vers la formation de Chondroitine Sulfate (CS) ou de Heparane Sulafte (HS) mais également la polymérisation des chaînes de GAGs.

Dans ce contexte, les thématiques de recherche de notre équipe sont axées sur la conception et la synthèse d’oligosaccharides complexes afin d’étudier le mécanisme des différentes enzymes impliquées dans la biosynthèse des protéoglycanes.

Problématique : Mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse en série sulfate de chondroitines (CS) et acide hyaluronique – Étude structure- fonction de la chondroitine synthase, glycosyltransférase responsable de la polymérisation des chaînes de ChS – Etude de l’interaction GAGs-Lectines.

Nous avons mis au point une méthodologie originale et innovante d’accès rapide à des oligosaccharides de glycosaminoglycanes par hémisynthèse à partir de polymères naturels de sulfate de chondroitine. Ainsi, une hydrolyse acide du polymère naturel conduit à un disaccharide clé possédant les fonctionnalités de la chondrosine, unité répétitive des CS. Ce disaccharide, obtenu sur grande échelle, constitue le synthon de départ pour la synthèse d’une large collection d’oligosaccharides de sulfate de chondroitine ou d’acide hyaluronique. 

Exemple d’oligosaccharide sulfaté et biotinylé :

Problématique : Synthèse d’une chimiothèque d’oligosaccharides de la zone de liaison diversement sulfatés ou diversement modifiés – Détermination du rôle des substituants de la zone de liaison sur les glycosylaminyltransférases responsable de l’orientation de la biosynthèse. 

Une large chimiothèque de trisaccharides de la zone de liaison sulfatées en différentes positions et portant différents aglycones a été synthétisée.

Actuellement, nous nous intéressons à la conception et à la synthèse d’oligosaccharides modifiés de la zone de la liaison en tant qu’inhibiteurs potentiels des enzymes impliquées dans l’orientation de la biosynthèse.

Programme pluridisciplinaire soutenu dans le cadre de :

• ANR JCJC 2013 « GAG-sorting »
• LABEX Synorg
• ANR BLAN 2008 « GAGNetwork »

Problématique : Synthèse d’une glycothèque de dérivés du xylose – Étude du mécanisme réactionnel de la β4GalT-7, enzyme impliquée dans la biosynthèse de la zone de liaison.